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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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• Seleção dos resumos apresentados no 3^o  Congresso Internacional de Miologia - Myology 2008, Marseille, França (31/05/08)

França - este foi o Congresso com o maior número de pesquisas em distrofia de 2008. Há inumeras linhas de pesquisa para tratamento da doença, desde o uso de medicamentos (tamoxifeno, UDCA, imipramina, cortícóides, chá verde, etc), passando por várias formas de terapia gênica. Muitas pesquisas não são inéditas mas é possível perceber os rumos das pesquisas para os próximos anos. Nesta relação escolhida por mim estão mais de 60 artigos que são os mais relacionados com tratamento da doença. A relação completa dos artigos pode ser lida aqui.

• Fibroblastos modificados conseguiram se transformar em mioblastos e regererar os músculos  (31/05/08)

USA -  fibroblastos são células facilmente cultiváveis. Nesta pesquisa os fibroblastos de camundongos com distrofia muscular foram tratados com vetores virais para expressar distrofina. Após eles foram induzidos a se transformar em mioblastos e injetados novamente nos animais. Esta seria uma nova maneira de tratar de terapia gênica.

• Efeitos benéficos a longo prazo do uso de oligonucleotídeos por via sistêmica em camundongos com distrofia muscular  (31/05/08)

Itália -  neste estudo os oligonucleotídeos foram injetados por via sistêmica em camundongos com distrofia muscular; o estudo dos músculos demonstrou que os efeitos benéficos deste tratamento se mantiveram após 74 semanas de uma aplicação única.

• Músculos laríngeos não apresentam alterações patológicas na distrofia muscular de camundongos (31/05/08)

USA - porque alguns músculos são mais atingidos que outros se todos apresentam o mesmo defeito genético? responder esta pergunta pode definir tratamentos para retardar a evolução da doença. Nesta pesquisa os autores demonstram que os músculos laríngeos dos camundongos com distrofia muscular não apresentam as alterações patológicas dos demais músculos esqueléticos. Os mecanismos que preservam estes músculos ainda precisam ser melhor estudados.

• Redução da cifose de camundongos tratados  a longo prazo com oligonucleotídeos na musculatura paravertebral (31/05/08)

Austrália - o tratamento com oligonucleotídeos corrige o defeito genético atenuando a distrofia muscular. Neste estudo os camundongos com distrofia muscular receberam doses mensais de oligonucleotídeos por 8 meses na musculatura paravertebral. Os animais tratados tiveram redução da cifose e este efeito se manteve por 16 meses. Segue abaixo algumas fotos que demonstram a melhora da curvatura da coluna.

• Poloxamer 188 impede a redução da força muscular em camundongos com distrofia muscular (21/05/08)

USA -  poloxamer 188 é um selador das células, impedindo a agressão das células musculares; ele tem sido utilizado em pesquisas desde 2001. Neste estudo atual a droga foi estudada em um músculo isolado da pata do camundongo com distrofia muscular. Poloxamer 188 impediu a redução da força muscular, demonstrando que a droga pode prevenir a piora da lesão muscular, provavelmente interferindo na excessiva entrada do cálcio na fibra muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

 (Am J Physiol Cell Physiol, May 2008) Poloxamer 188 reduces the contraction-induced force decline in lumbrical muscles from mdx mice

Rainer Ng, Joseph M. Metzger, Dennis R Claflin, and John A. Faulkner - USA

Duchenne Muscular Dystrophy is a genetic disease caused by the lack of the protein dystrophin. Dystrophic muscles are highly susceptible to contraction-induced injury, and following contractile activity, have disrupted plasma membranes that allow leakage of calcium ions into muscle fibers. Because of the direct relationship between increased intracellular calcium concentration and muscle dysfunction, therapeutic outcomes may be achieved through the identification and restriction of calcium influx pathways. Our purpose was to determine the contribution of sarcolemmal lesions to the force deficits caused by contraction-induced injury in dystrophic skeletal muscles. Using isolated lumbrical muscles from dystrophic (mdx) mice, we demonstrate for the first time that P188, a membrane sealing poloxamer, is effective in reducing the force deficit in a whole mdx skeletal muscle. A reduction in force deficit was also observed in mdx muscles that were exposed to a calcium-free environment. These results, coupled with previous observations of calcium entry into mdx muscle fibers during a similar contraction protocol, support the interpretation that extracellular calcium enters through sarcolemmal lesions and contributes to the force deficit observed in mdx muscles. The results provide a basis for potential therapeutic strategies directed at membrane stabilization of dystrophin-deficient skeletal muscle fibers.

• Piora da função cardíaca de camundongos com distrofia tipo cinturas tratados com  corticóides (21/05/08)

Reino Unido - como os corticóides são úteis no tratamento da distrofia muscular de Duchenne os autores decidiram estudar a prednisonola em camundongos com distrofia tipo cinturas (semelhante ao tipo 2F). Os animais tratados com corticóide apresentaram piora da função cardíaca e aumento da lesão muscular e fibrose. Os autores concluem que os portadores desta forma de distrofia devem ter a sua função cardíaca monitorizada na vigência de um tratamento prolongado com corticóides. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Cardiovascular Research) Steroid treatment causes deterioration of myocardial function in the -sarcoglycan-deficient mouse model for dilated cardiomyopathy

R. Bauer, G.A. MacGowan, A. Blain, K. Bushby and V. Straub - UK

Aims: As oral corticosteroids have a beneficial effect on muscle strength in Duchenne muscular dystrophy  (DMD), it has been suggested that they may also be a useful treatment in the pathologically related sarcoglycanopathies. The -sarcoglycan-deficient mouse (Sgcd-null) is a model for both limb girdle muscular dystrophy 2F (LGMD2F) and dilated cardiomyopathy.

Methods: To study the effect of oral corticosteroids on cardiac function we treated 8-week-old Sgcd-null mice with prednisolone (1.5 mg/kg bodyweight/day orally) for 8 weeks. In vivo cardiac function was assessed by pressure volume loops using a conductance catheter.

Results: We found a well-compensated cardiomyopathy at baseline in Sgcd-null mice with decreased myocardial contractility, increased preload and decreased afterload, maintaining a high cardiac output. Cardiac haemodynamics surprisingly did not improve in prednisolone-treated mice but instead deteriorated with evidence of ventricular stiffening. On histology after steroid treatment there was increased myocardial cell damage and increased myocardial fibrosis.

Conclusion: Prednisolone led to a decompensation of cardiac haemodynamics in Sgcd-null mice and induced additional cardiac damage. On the basis of these findings, although mouse models may not completely replicate the human situation for LGMD2F, we conclude that careful cardiac monitoring is clearly indicated in patients on long-term corticosteroids.

• Efeito protetor cardíaco do sildenafil (Viagra) em camundongos com distrofia muscular (12/05/08)

Canadá - neste experimento em camundongos os pesquisadores estudaram o efeito do aumento de um mediador celular, o GMP cíclico sobre a evolução da distrofia muscular. O coração de camundongos geneticamente modificados que expressavam mais GMP cíclico apresentaram melhor desempenho do que o grupo controle, com melhores condições do metabolismo do músculo cardíaco. Em outro estudo os camundongos com distrofia muscular que foram submetidos a stress com o uso de isoproterol tiveram menor lesão cardíaca quando tratados com sildenafil, medicamento comercializado com o nome de Viagra que é usado para disfunção erétil e para hipertensão pulmonar. O resumo em inglês pode ser lido abaixo e as repercussões desta pesquisa podem ser lidas aqui, aqui e  aqui.

(PNAS, 105 (19): 7028-33) Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency

• Atualização das pesquisas em andamento para tratamento da distrofia muscular de Duchenne (11/05/08)

Alemanha - mais uma vez o professor Günter Scheuerbrandt publica um resumo atualizado com a situação atual das pesquisas em distrofia muscular. Todos os estudos em andamento estão catalogados com as dificuldades encontradas até o momento em cada uma das pesquisas. Esperamos que este resumo, como os anteriores possa ser traduzido para o português.

• L-Arginina diminui a inflamação e reduz a atividade do fator nuclear  kappa beta em camundongos com distrofia muscular (11/05/08)

França - trata-se de mais uma pesquisa demonstrando os efeitos benéficos da L-arginina em camundongos com distrofia muscular. Este aminoácido é o que apresenta melhores resultados em tratamentos experimentais da distrofia muscular. Nesta pesquisa os autores demonstram que a L-arginina reduz a inflamação dos músculos através da redução do fator nuclear kappa beta que é um dos responsáveis pela ativação da fibrose nesta doença.

• Efeito da ventilação não invasiva na distrofia muscular de Duchenne (03/05/08)

Bélgica e Reino Unido - 50 pacientes com Duchenne foram acampanhados; os pacientes que apresentavam hipoventilação noturna receberam a ventilação não invasiva durante a noite; os que apresentavam falta de ar recebiam adicionalmente a ventilação não invasiva diurna por duas horas no período da tarde. Os resultados demonstraram que os pacientes com o uso da ventilação não invasiva diurna  por duas horas tiveram melhora do desempenho respiratório do que o observado somente com o uso da ventilação noturna. Apesar de não cumprida na maioria dos estados no Brasil, uma portaria do Ministério da Saúde garante o uso aos portadores de distrofia muscular que necessitarem da ventilação não invasiva pelo SUS. O resumo em inglês do artigo  pode ser lido abaixo:

(Thorax, May 2008; 63: 430 - 434) Effect of non-invasive ventilation on respiratory muscle loading and endurance in patients with Duchenne muscular dystrophy

M Toussaint¹, P Soudon¹, W Kinnear^{2   1} Centre for Home Mechanical Ventilation, Ziekenhuis Inkendaal, Vlezenbeek, Belgium
² Department of Respiratory Medicine, University Hospital, Nottingham, UK

Background: Respiratory muscle weakness in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) leads to respiratory failure for which non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) is an effective treatment. This is used initially at night (n-NIPPV) but, as the disease progresses, diurnal use (d-NIPPV) is often necessary. The connection between NIPPV and relief of respiratory muscle fatigue remains unclear. A study was undertaken to determine the extent to which n-NIPPV and d-NIPPV unload the respiratory muscles and improve respiratory endurance in patients with DMD.

Methods: Fifty patients with DMD were assessed at 20.00 and 08.00 h. More severely affected patients with nocturnal hypoventilation received n-NIPPV; those with daytime dyspnoea also received d-NIPPV via a mouthpiece (14.00–16.00 h). Lung function, modified Borg dyspnoea score, spontaneous breathing pattern, tension-time index (TT_0.1 = occlusion pressure (P_0.1)/maximum inspiratory pressure (MIP) x duty cycle (Ti/Ttot)) and respiratory muscle endurance time (Tlim) against a threshold load of 35% MIP were measured.

Results: More severe respiratory muscle weakness was associated with a higher TT_0.1 and lower Tlim. In contrast to non-dyspnoeic patients, patients with dyspnoea (Borg score >2.5/10) showed an increase in Tlim and decrease in TT_0.1 after n-NIPPV. At 16.00 h, immediately after d-NIPPV, patients with dyspnoea had lower TT_0.1 and Borg scores with unchanged Tlim. Compared with the control day without d-NIPPV, TT_0.1, Borg scores and Tlim were all improved at 20.00 h.

Conclusions: In patients with dyspnoea with DMD, the load on respiratory muscles increases and endurance capacity decreases with increasing breathlessness during the day, and this is reversed by n-NIPPV. An additional 2 h of d-NIPPV unloads respiratory muscles and reverses breathlessness more effectively than n-NIPPV alone.

• Minigene da distrofina de cães é eficaz na terapia de camundongos com distrofia muscular (03/05/2008)

USA -  os autores construiram um minigene da distrofina de cães e este foi administrado em camundongos com distrofia muscular. Houve melhora significante das alterações musculares e melhor integridade do músculo demonstrando a viabilidade da terapia gênica com minigene.

• Quarenta pesquisas serão apresentadas no Congresso Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica (01/05/08)

USA -  este congresso ocorrerá no final de maio de 2008 em Boston. As quarenta pesquisas apresentadas demonstram bons resultados com a terapia gênica, cada uma com uma estratégia diferente: gene integro, minigene, microgene, vetores variados, oligonucleotídeos, etc. São pesquisas em camundongos e cães. Infelizmente haverá um grande tempo até que tais resultados possam ser transpostos para as pesquisas em seres humanos.